BS Lương Tuấn Trí, Th.S BS Vũ Trần Thiên Quân
I. ĐẠI CƯƠNG PHÙ MẠCH DI TRUYỀN VÀ HỆ THỐNG HOẠT HÓA TIẾP XÚC (KALLIKREIN – KININ)
1. Phù mạch di truyền
Phù mạch di truyền là một bệnh lý di truyền tính trội, đặc trưng bởi những cơn phù của da và mô dưới da [1]. Các đợt phù này thường khu trú, tự giới hạn, và tự khỏi trong vòng 24 đến 37 giờ [2].
Biểu hiện bệnh đa dạng. Phù có thể xuất hiện ở nhiều vị trí khác nhau, kể cả ở nội tạng (ruột) gây đau bụng, buồn nôn, nôn ói. Bệnh có thể đe dọa tính mạng khi phù nề xuất hiện trong đường thở. Tần suất đợt cấp bệnh dao động nhiều, từ một cơn mỗi năm cho đến ba cơn mỗi tuần [2].
Suất độ lưu hành trong dân số dao động từ 1/150,000 - 1/10,000 dân, không có sự khác biệt về giới tính hay vùng địa lý [2]. Nguyên nhân gây bệnh xuất phát từ những sai hỏng di truyền liên quan đến hệ thống Hoạt hóa tiếp xúc.
2. Hệ thống Hoạt hóa tiếp xúc (Kallikrein – kinin) trong phù mạch di truyền
Thuật ngữ “hệ thống Kallikrein – kinin” và “hệ thống Hoạt hóa tiếp xúc” (Contact activation system) thường được sử dụng như một cặp từ đồng nghĩa [3]. Quan điểm khác cho rằng “Hoạt hóa tiếp xúc” là khái niệm rộng hơn, là một mạng lưới tích hợp gồm hệ thống Kallikrein – kinin và một số thành phần từ con đường đông máu và con đường bổ thể [4].
Các thành phần chính trong hệ thống Hoạt hóa tiếp xúc bao gồm: yếu tố đông máu XII (dạng bất hoạt là một phân tử chuỗi đơn (single-chain factor XII, scFXII); dạng hoạt hóa là các đơn vị FXIIa), phân tử prekallikrein (dạng hoạt hóa là kallikrein), kininogen khối lượng phân tử cao (high-molecular-weight kininogen, HK) (dạng hoạt hóa là bradykinin) [1, 3, 5]. Các thành phần này lưu hành trong máu trong trạng thái bất hoạt.
Bình thường, vị trí gắn FXII trên nội mô mạch máu bị chiếm cứ bởi phân tử HK. Khi nồng độ ion kẽm tăng tại chỗ (phóng thích từ tiểu cầu, bạch cầu hoặc nội mô), phân tử scFXII thế chỗ HK và tự kích hoạt trên bề mặt tế bào nội mô [3]. Ngoài ra, FXII có thể tự hoạt hóa khi tiếp xúc với các bề mặt của các protein sai hỏng, RNA/DNA, bẫy bạch cầu ngoại bào (NET), bề mặt vi khuẩn, heparin – chloroitin sulfate quá sulfate hóa (OSCS-heparin), heparin và chuỗi poly phosphate (polyP) tiết ra từ tế bào mast và tiểu cầu,... [3, 4, 6]
Khi hoạt hóa, scFXII tự tách ra thành αFXIIa và βFXIIa. Cả hai đơn vị đều tham gia hoạt hóa cắt phân tử prekallikrein thành kallikrein, song chỉ có αFXIIa xúc tác hoạt hóa FXI theo con đường đông máu nội sinh [4, 7].
Phân tử kallikrein sau khi được hoạt hóa quay trở lại đóng vai trò coenzyme khuếch đại phản ứng hoạt hóa scFXII. Đồng thời, kallikrein cũng tham gia cắt phân tử HK và phóng thích phân tử bradykinin từ phân tử HK [3, 4].
Hình 1 Sơ đồ cấu trúc phân tử Kininogen trọng lượng phân tử cao (HK). Nguồn: Kaplan (2010) [5]. Protein này có vùng gắn với bề mặt nội mô (màu xanh lá); vùng tạo phức hợp với Prekallikrein và XI (màu xanh lam) đóng vai trò như một coenzyme thúc đẩy các phản ứng hoạt hóa của FXIIa và XIa; cuối cùng HK bị kallikrein cắt nhỏ và giải phóng bradykinin (màu đỏ, vùng domain 4).
Phân tử bradykinin tạo thành gắn với các thụ thể bradykinin 1 và 2 (B1R và B2R) trên bề mặt tế bào nội mô. B2R được biểu hiện thường trực trên bề mặt tế bào. B1R được cho là hiếm được biểu hiện trên bề mặt tế bào (ngoại trừ tế bào thần kinh) [8], song lại xuất hiện nhanh chóng trong trường hợp có tổn thương tế bào hoặc viêm [4]. Khi được hoạt hóa, các thụ thể này thúc đẩy sự tổng hợp nitric oxide (NO) và prostacyclin [3-5]. Kết quả gây giãn mạch, tăng tính thấm thành mạch và hóa hướng động bạch cầu hạt [4] và gây ra biểu hiện phù tại chỗ.
Đáng chú ý là dù nồng độ bradykinin và các chất gây phóng thích bradykinin tăng một cách toàn thân ở bệnh nhân phù mạch di truyền, triệu chứng bệnh lại mang tính chất cục bộ [5]. Cơ chế chi tiết của hiện tượng này vẫn chưa rõ. Một giả thuyết cho rằng điều này là do sự hoạt hóa tiếp xúc chủ yếu khởi phát bằng cơ chế phụ thuộc ion kẽm trên bề mặt tế bào nội mô, đồng thời bề mặt tế bào nội mô mang thụ thể gắn kết hầu hết các thành phần của con đường phản ứng và chính tế bào nội cũng là đích tác động của bradykinin [5]. Điều này làm các phản ứng hoạt hóa tiếp xúc trên các bệnh nhân này bị giới hạn chủ yếu cục bộ trong một số mạch máu nhất định.
Hiện tại vẫn chưa rõ vì sao không có rối loạn đông cầm máu ở các bệnh nhân phù mạch di truyền, mặc dù hoạt hóa tiếp xúc có dẫn tới hoạt hóa FXIa theo con đường đông máu nội sinh. Điều này có thể giải thích phần nào do prekallikrein có thể được hoạt hóa mà không cần thông qua FXII, cụ thể là PRCP (prolylcarboxylpeptidase) hoặc HSP 90 (heat shock protein 90) được tiết ra từ tế bào nội mô [3, 5]. Ngoài ra, một quan sát cho thấy FXII hoạt hóa trên bề mặt heparin có khuynh hướng tạo ra nhiều bradykinin hơn là FXI hoạt hóa (XIa) [3]. Tuy nhiên, một số quan sát ghi nhận D-dimer tăng ở các bệnh nhân trong đợt phù mạch di truyền cấp [3].
Hình 2: Các thành phần của Hệ thống Hoạt hóa tiếp xúc. Nguồn: Bender (2017) [4]. Yếu tố XII chuỗi đơn (scFXII) được hoạt hóa bởi các protein sai hỏng, RNA/DNA, bẫy bạch cầu ngoại bào (NET), heparin – chloroitin sulfate quá sulfate hóa (OSCS-heparin), heparin và chuỗi poly phosphate (polyP) tiết ra từ tế bào mast và tiểu cầu.
II. PHÂN LOẠI PHÙ MẠCH DI TRUYỀN
1. Khiếm khuyết phân tử C1-INH: Phù mạch di truyền type 1 và type 2
C1-INH (C1 esterase inhibitor) có bản chất là 1 chuỗi polypeptide dài 478 amino acid được glycosyl hóa, là thành viên trong đại gia đình phân tử chất chặn protease serine (serine protease inhibitor, serpin) [6]. Phân tử này được tổng hợp bởi nhiều loại tế bào khác nhau: tế bào gan, nguyên bào sợi, đại thực bào, tế bào mẹ tiểu cầu và tiểu cầu, tế bào nội mô,... [6] Phân tử này hoạt động bằng cách “nhử” và “khóa” các protease mục tiêu bằng liên kết cộng hóa trị [6].
Hình 3 Mô hình cơ chế hoạt động của C1-INH. Nguồn: Sacha Zeerleder [6]. (A) Phân tử C1-INH “nhử” protease mục tiêu bằng cầu nối Arg444-Thr445; (B), (C) Protease mục tiêu (C1s) tấn công và tạo liên kết cộng hóa trị với C1-INH; (D) C1-INH biến đổi cấu hình và “khóa” protease mục tiêu.
C1-INH đóng vai trò trong điều hòa hoạt động của nhiều dòng thác sinh học khác nhau [6]. Riêng với hệ thống Hoạt hóa tiếp xúc, C1-INH là tác nhân ức chế FXIIa và prekallikrein (Hình 2, Hình 4), qua đó kiểm soát lượng bradykinin được tạo ra.
Các đột biến trên gene SERPING1 (trên nhiễm sắc thể 11) mã hóa do C1-INH làm mất kiểm soát đối đối với quá trình tạo ra bradykinin, dẫn tới sự dư thừa bradykinin và biểu hiện phù mạch [2, 5]. Các đột biến này làm giảm số lượng C1-INH trong dòng máu (phù mạch di truyền loại 1) hoặc giảm chất lượng C1-INH (phù mạch di truyền loại 2). Trong trường hợp phù mạch di truyền type 1, đột biến gene được tìm thấy rải rác dọc gen SERPING1. Đối với loại 2, đột biến tập trung ở đoạn mã hóa cho vùng trung tâm hoạt tính hoặc ảnh hưởng sự cuộn gấp protein [2].
Có hơn 400 dạng đột biến gene SERPING1 đã được xác nhận [1]. Khảo sát của tác giả Ponard (2019) cho thấy đột biến trên gene SERPING 1 chủ yếu liên quan đến thêm bớt đoạn ngắn (36%), đột biến sai nghĩa (32.1%), ảnh hưởng điểm cắt nối RNA (13.6%) [9].
Mặc dù thường được coi là bệnh di truyền tính trội (thể dị hợp tử biểu hiện bệnh), có ghi nhận một số trường hợp hiếm gặp allele SERPING1 đột biến thể hiện kiểu di truyền lặn (thể đồng hợp tử mới biểu hiện bệnh) [1]. Bên cạnh đó, một số báo cáo cho thấy kể cả khi cùng mang một dạng allele đột biến, biểu hiện bệnh giữa các cá thể cũng có sự khác biệt về mức độ nặng [1, 2]. Sự tương tác giữa kiểu gene bệnh lý, di truyền biểu sinh và các yếu tố môi trường khác vẫn chưa được làm rõ [1].
Hình 4 Phân bố các dạng đột biến gen SERPING1 trên 748 bệnh nhân phù mạch di truyền do nguyên nhân C1-INH. Nguồn: Ponard (2019) [9]
2. Các đột biến gen khác gây phù mạch di truyền: Phù mạch di truyền với C1-INH bình thường
Vào những năm 2000, một nhóm bệnh nhân phù mạch di truyền mới được báo cáo [1]. Những bệnh nhân này có biểu hiện rất giống với phù mạch di truyền, nhưng kết quả xét nghiệm số lượng và chức năng của C1-INH lại nằm trong giới hạn bình thường, cũng như không có đột biến trên gene SERPING1 [2]. Năm 2006, đột biến gene trên gene F12 (mã hóa cho yếu tố đông máu XII) được phát hiện trên một nhóm bệnh nhân phù mạch di truyền [2]. Từ đó, các đột biến gene ngoài SERPING1 liên quan đến phù mạch di truyền dần dần được phát hiện (Hình 5).
Hình 5 Các gene đột biến liên quan đến phù mạch di truyền có C1-INH bình thường. Nguồn: Santacroce (2021) [2]
Các đột biến này có thể dẫn đến phù mạch di truyền theo nhiều cách thức khác nhau.
Tăng cường hoạt tính bradykinin
Đột biến gene F12 (mã hóa cho FXII) được cho là khiến phân tử scFXII dễ tự hoạt hóa trên plasmin hơn, dẫn tới việc tạo ra nhiều FXIIa hơn [2]. Một giả thuyết khác cho rằng scFXII đột biến có khả năng “mới” là gắn kết và tiêu thụ C1-INH [3]. Ngoài ra, có ý kiến cho rằng FXII trong trường hợp này phần lớn được hoạt hóa trên bề mặt heparin, do đột biến này không gây rối loạn đông máu [4].
Đột biến gen PLG (mã hóa cho plasminogen) khiến cho plasmin đột biến là thúc đẩy hoạt hóa tiếp xúc FXII tốt hơn [2].
Đột biến gen KNG1 (mã hóa cho HK và LK (Low-molecular-weight kininogen)) làm thay đổi amino acid trong bradykinin. Thay đổi này không làm mất hoạt tính, nhưng có thể giúp bradykinin đột biến tồn tại lâu hơn do không bị bất hoạt bởi các enzyme như ACE-2 [10].
Giảm khả năng đối kháng bradykinin
Gen ANGPT1 mã hóa cho angiopoetin-1. Đây là một chất kích thích tạo mạch, đồng thời đối kháng các tác dụng của bradykinin trên tế bào nội mô [11]. Sản phẩm đột biến mất chức năng, khiến nội mô không đủ đối kháng tác dụng gây giãn mạch của bradykinin ngay cả khi thể mang đột biến ở trạng thái dị hợp [11].
Gây tăng đáp ứng với các chất giãn mạch khác
MYOF mã hóa cho myoferlin, một protein tham gia vào vận chuyển nội bào và tham gia biểu hiện thụ thể VEGF lên màng tế bào nội mô [12]. Một nghiên cứu [13] cho thấy MYOF-217S làm tăng sự biểu hiện thụ thể VEGF-2 lên bề mặt tế bào. Kết quả làm nội mô tăng tiếp nhận tín hiệu VEGF gây giãn mạch [11]. Điều này gợi ý rằng hệ thống VEGF cũng tham gia vào cơ chế bệnh sinh của phù mạch di truyền.
Hình 6: Phân loại các dạng phù mạch di truyền. Nguồn: Busse (2020) [14]
3. THUỐC ĐIỀU TRỊ PHÙ MẠCH DI TRUYỀN THEO CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG
Các phương thức điều trị hiện tại đều chủ yếu dựa trên mô hình sinh bệnh học phù mạch di truyền có bất thường C1-INH (loại 1 và 2). Điều trị riêng cho phù mạch di truyền với C1-INH bình thường vẫn chưa được phát triển.
1. Chế phẩm C1-INH
Các dạng chế phẩm C1-INH hiện nay gồm: C1-INH ly trích từ huyết tương (thanh trùng hoặc siêu lọc) và C1-INH tái tổ hợp [15, 16]. Các chế phẩm C1-INH điều trị đúng cơ chế bệnh sinh của phù mạch di truyền, do đó là phương pháp điều trị hiệu quả nhất hiện nay. Các triệu chứng cải thiện rõ trong vòng 30 – 60 phút sau khi dùng thuốc [16]. Thuốc tỏ ra hiệu quả như nhau đối với tất cả các vị trí phát sinh đợt cấp phù mạch, kể cả trong phù thanh quản [16]. Hiện nay, chế phẩm C1-INH được sử dụng vừa như thuốc điều trị đợt cấp và thuốc phòng ngừa dài hạn [14, 15].
2. Ức chế kallikrein
Ecallantide là một chất ức chế kallikrein. Sự ức chế này ngăn cản dòng thác hoạt hóa tiếp xúc và ngăn sự tạo thành bradykinin. Tuy nhiên, có báo cáo về một số trường hợp hiếm xuất hiện phản ứng nặng với thuốc [16]. Ngoài ra, có hiện tượng xuất hiện kháng thể kháng ecallantide khi dùng thuốc lặp lại nhiều lần, mặc dù có vẻ không ảnh hưởng tới hiệu quả điều trị [16]. Vì những lý do này, cũng như thời gian bán hủy ngắn, ecallantide chỉ dùng trong các cơ sở y tế cho đợt cấp [16].
Lanadezumab là một kháng thể đơn dòng kháng kallikrein. Hiện nay, thuốc này được dùng cho cả điều trị đợt cấp và dự phòng dài hạn [14].
3. Ức chế thụ thể bradykinin 2 (B2R)
Icatibant là một chuỗi peptide gồm 10 amino acid tổng hợp. Thuốc có tác dụng gắn cạnh tranh với bradykinin trên thụ thể B2R. Thuốc làm giảm triệu chứng nhanh, nhưng bán hủy nhanh (trong 1-2 giờ), do đó chỉ chỉ định trong điều trị đợt cấp [14, 15].
4. Liệu pháp hormone sinh dục
Thuốc thường được dùng là các androgen tổng hợp đồng hóa, gồm danazol, stanozolol, methyltestosterone, oxandrolone. Các thuốc này về bản chất là các17-a-alkyl-androgen. Trong đó, methyltestosterone ít được ưa chuộng vì gây hiện tượng nam hóa nhiều [16]. Thuốc nhóm này được cho là làm tăng tổng hợp C1-INH, tuy nhiên cơ chế chi tiết vẫn chưa rõ [14, 16]. Hiện nay, thuốc được sử dụng với mục đích dự phòng ngắn hạn (cần khởi động thuốc từ 5-7 ngày trước khi tiếp xúc yếu tố kích gợi) và dự phòng dài hạn [14, 16].
Việc phát hiện ra đặc tính phụ thuộc estrogen của một số dạng phù mạch di truyền với C1-INH bình thường đã dẫn tới việc sử dụng progestin (norethindrone) trong dự phòng dài hạn [16]. Tuy nhiên, việc sử dụng thuốc cần có sự theo dõi của chuyên gia nội khoa hoặc phụ sản [14].
5. Kháng tiêu sợi huyết
Gồm có epsilon aminocaproic acid (EACA, Amicar) và tranexamic acid. Cơ chế được cho là ngăn sự hoạt hóa plasminogen và ức chế plasmin làm giảm sự tự hoạt hóa FXII [14]. Thuốc được chỉ định để phòng ngừa dài hạn [14], nhưng hiệu quả kém hơn androgen đồng hóa, do đó thường dùng khi trường hợp bệnh nhân thích ứng kém với androgen đồng hóa [16].
6. Huyết tương tươi đông lạnh
Huyết tương tươi đông lạnh từng được sử dụng để điều trị đợt cấp phù mạch di truyền. Cơ chế tác dụng là bổ sung C1-INH từ chế phẩm. Tuy nhiên phương pháp điều trị này không còn được sử dụng vì nguy cơ làm nặng nề hơn đợt phù mạch do có chứa các thành phần như HK [15, 16]. Hiện nay, huyết tương tươi đông lạnh chỉ được chỉ định khi cần dự phòng ngắn hạn (trong vòng vài giờ trước thủ thuật) cho bệnh nhân khi không có chế phẩm C1-INH và không đủ thời gian dùng androgen đồng hóa [14]; hoặc điều trị cấp thiết khi không có thuốc điều trị nào khác [15].
Hình 7: Tương tác giữa các thành phần của các con đường hoạt hóa bổ thể (Complement pathway), hệ thống hoạt hóa tiếp xúc (Contact activation system) và con đường đông máu (Coagulation pathway), cùng với vị trí tác động của các thuốc điều trị phù mạch di truyền. Nguồn: Busse (2020) [1]
Tài liệu tham khảo
1. Busse PJ, Christiansen SC. Hereditary Angioedema. N Engl J Med. 2020;382:1136-48. doi: 10.1056/NEJMra1808012.
2. Santacroce R, D’Andrea G, Maffione AB, Margaglione M, d’Apolito M. The Genetics of Hereditary Angioedema: A Review. Clin Med. 2021;10:2023. doi: https:// doi.org/10.3390/jcm10092023.
3. Schmaier AH. The contact activation and kallikrein/kinin systems: pathophysiologic and physiologic activities. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2015;14:28-39.
4. Bender L, Weidmann H, Rose-John S, Renné T, Long AT. Factor Xii-Driven inflammatory Reactions with implications for Anaphylaxis. Front Immunol. 2017;8(1115). doi: 10.3389/fimmu.2017.01115.
5. Kaplan AP, Joseph K. The bradykinin-forming cascade and its role in hereditary angioedema. Ann Allergy Asthma Immunol. 2010;104:193–204.
6. Zeerleder S. C1-Inhibitor: More Than a Serine Protease Inhibitor. Seminars in thrombosis and hemostasis. 2011;37(4).
7. Bryant JW, Shariat-Madar z. Human plasma kallikrein-kinin system: Physiological and biochemical parameters. Cardiovasc Hematol Agents Med Chem. 2009;7(3):234–50.
8. Golias C, Charalabopoulos A, Stagikas D, Charalabopoulos K, Batistatou A. The kinin system - bradykinin: biological effects and clinical implications. Multiple role of the kinin system - bradykinin. Hippokratia. 2007;11(3):124-8.
9. Ponard D, Gaboriaud C, Charignon D, Ghannam A, Wagenaar‐Bos IGA, Roem D, et al. SERPING1 mutation update: Mutation spectrum and C1 Inhibitor phenotypes.
10. Bork K, Wulff K, Rossmann H, Steinmüller‐Magin L, Brænne I, Witzke G, et al. Hereditary angioedema cosegregating with a novel kininogen 1 gene mutation changing the N‐terminal cleavage site of bradykinin. Allergy. 2019;00:1-3.
11. d'Apolito M, Santacroce R, Colia AL, Cordisco G, Maffione AB, Margaglione M. Angiopoietin‐1 haploinsufficiency affects the endothelial barrier and causes hereditary angioedema. Clin Exp Allergy. 2019:1-10.
12. Zhu W, Zhou B, Zhao C, Ba Z, Xu H, Yan X, et al. Myoferlin, a multifunctional protein in normal cells, has novel and key roles in various cancers. J Cell Mol Med. 2019;23:7180–9.
13. Ariano A, D’Apolito M, Bova M, Bellanti F, Loffredo S, D’Andrea G, et al. A myoferlin gain-of-function variant associates with a new type of hereditary angioedema. Allergy. 2020;75:2989–92.
14. Busse PJ, Christiansen SC, Riedl MA, Banerji A, Bernstein JA, Castaldo AJ, et al. US HAEA Medical Advisory Board 2020 Guidelines for the Management of Hereditary Angioedema. J Allergy Clin Immunol Pract. 2021;9:132-50.
15. Maurer M, Magerl M, Betschel S, Aberer W, Ansotegui IJ, Aygören-Pürsün E, et al. The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema— The 2021 revision and update. Allergy. 2022;00:1-30.
16. Zuraw BL. HAE therapies: past present and future. Allergy, Asthma & Clinical Immunology. 2010;6(23).
Tài liệu này được hỗ trợ bởi công ty Takeda
