PGS.TS.BS Hoàng Thị Lâm, ThS.BS Trần Thiên Tài

Tổng quan về phù mạch di truyền

Phù mạch di truyền (HAE) là một bệnh lý hiếm gặp, được đặc trưng bởi tình trạng tăng tính thấm thành mạch cục bộ gây ra sưng phù tổ chức da/dưới da hoặc niêm mạc/dưới niêm mạc [1, 2, 3]. Cơ chế của phù mạch di truyền là qua trung gian bradykinin, có sự di truyền gen trội trên nhiễm sắc thể thường. Hiện nay, vệ phận loại, phù mạch di truyền được chia làm hai nhóm cơ bản (1) Phù mạch di truyền do thiếu hụt nồng độ hoặc giảm chức năng C1-INH (HAE-C1-INH) và phù mạch di truyền có C1-INH bình thường (HAE-nl-C1-INH) [1, 6-9]. HAE-C1-INH được chia thành hai dưới nhóm: HAE loại 1, chiếm 80 -85% các trường hợp, đặc trưng bằng thiếu hụt C1-INH và HAE loại 2 chiếm 15-20% các trường hợp, đặc trưng bởi sự suy giảm chức năng C1-INH (nồng độ C1-INH có thể bình thường hoặc tăng) [4, 5]. HAE loại 1 và HAE loại 2 đều do đột biến của gen mã hóa C1-INH (SERPING1), chiếm 95% các trường hợp. HAE-nl-C1-INH (hay còn gọi HAE loại 3) gặp chủ yếu ở nữ, có tỉ lệ hiện mắc rất thấp, có nồng độ và chức năng C1-INH bình thường, phụ thuộc vào estrogen và được chia thành các dưới nhóm dựa vào các đột biến gen liên quan: HAE-FXII do đột biến gen mã hóa yếu tố đông máu XII (FXII); HAE-PLG do đột biến gen mã hóa plasminogen; HAE-ANGPT1 do đột biến gen mã hóa angiopoitin-1; HAE-KNG1 do đột biến gen mã hóa kininogen1; HAE-MYOF do đột biến gen mã hóa myoferlin; HAE-HS3ST6 do đột biến heparin sulfate 3-o-sulfotransferase 6 gen và HAE-U không rõ gen đột biến.

Dịch tễ và gánh nặng xã hội của phù mạch di truyền

Tỉ lệ mắc phù mạch di truyền xấp xỉ khoảng 1/10.000 đến 1/150.000 người. Không có khác biệt về chủng tộc và giới tính ở HAE loại 1 và loại 2, riêng HAE loại 3 chủ yếu gặp ở nữ và có mối liên quan với hormone estrogen [6]. Tỉ lệ tử vong do phù mạch di truyền xấp xỉ 15-33%, phần lớn do phù thanh quản và đường hô hấp. Phù mạch di truyền thường gây ra 15.000-30.000 trường hợp cấp cứu mỗi năm ở Mỹ [7].

Các triệu chứng của phù mạch di truyền thường bắt đầu trong thời thơ ấu hoặc thanh thiếu niên, với độ tuổi khởi phát trung bình là 11,2 ± 7,7 tuổi (đa phần trước 20 tuổi) [2].

Các cơn cấp của phù mạch di truyền loại 3 thường theo sau sự gia tăng nồng độ estrogen ở phụ nữ trong thời kỳ mang thai hoặc ở những người dùng liệu pháp thay thế hormone estrogen, điều này có thể đưa ra lời giải thích tại sao các đợt cấp HAE loại 3 xảy ra thường xuyên hơn ở phụ nữ.

Tần suất các đợt cấp ở hầu hết các bệnh nhân không được điều trị xuất hiện từ hàng tuần đến dưới 1 năm. Mỗi cơn cấp điển hình kéo dài vài ngày trước khi tự hồi phục, vì vậy các bệnh nhân HAE trung bình phải đối mặt với các triệu chứng cơn cấp từ 20 đến 100 ngày mỗi năm.

Về gánh nặng xã hội, phù mạch di truyền dù là bệnh hiếm gặp nhưng với các bệnh nhân đã mắc thì sẽ bị ảnh hưởng đáng kể đến chất lượng cuộc sống. Các đợt cấp xảy ra thường xuyên, mức độ nặng của đợt cấp cũng như vị trí phù mạch ảnh hưởng nhiều đến tâm lý người bệnh. Phù thanh quản có thể tử vong nếu không được điều trị đúng và kịp thời làm gia tăng lo lắng, áp lực thậm chí có thể dẫn đến trầm cảm. Những yếu tố này cũng có thể là yếu tố khởi phát đợt cấp, và đợt cấp lại càng ảnh hưởng đến cảm xúc của người bệnh, đã tạo thành vòng xoắn luẩn quẩn làm giảm chất lượng cuộc sống. Nghỉ việc cũng như nghỉ học trong đợt cấp tác động đến người bệnh và cả gia đình của họ. Đây cũng là một trong những nguyên nhân khiến cho người bệnh HAE dễ mất các cơ hội trong công việc, học hành, làm ảnh hưởng đến kinh tế của người bệnh và gia đình họ, chưa kể đến các chi phí trực tiếp dành cho việc điều trị và khám bệnh [8]. 

Bên cạnh đó, việc chẩn đoán chậm trễ do HAE là bệnh hiếm, dẫn đến thiếu kiến thức về bệnh từ cả hai phía, người bệnh và bác sĩ. Người bệnh thường phải đi khám nhiều nơi, gặp nhiều bác sĩ, mất nhiều thời gian (trung bình 3-5 năm) kể từ lúc bắt đầu triệu chứng cho đến lúc được chẩn đoán cũng là những yếu tố góp phần làm trầm trọng bệnh cũng như làm giảm chất lượng cuộc sống của người bệnh.

Một trường hợp lâm sàng về phù mạch di truyền được phát hiện sớm tại Việt Nam

Đơn vị Dị ứng – Miễn dịch lâm sàng, bệnh viện Đại học Y Dược TPHCM là nơi đã phát hiện và chẩn đoán xác định một trường hợp bệnh nhi 6 tuổi mắc sớm phù mạch di truyền.

• Hành chính

Bệnh nhân: nam,  sinh năm: 2016

Địa chỉ: Biên Hòa, Đồng Nai

Nghề nghiệp: còn nhỏ

Lý do đến khám: phù ở ngón tay, chân, mặt, thân mình

Ngày giờ thăm khám: lúc 15 giờ, ngày 18 tháng 10 năm 2022, tại phòng khám Dị ứng – Miễn dịch lâm sàng, Bệnh viện Đại học Y Dược TPHCM

• Bệnh sử

Cách 1 năm (vào năm bệnh nhân 5 tuổi), bắt đầu có các triệu chứng sưng phù ở môi, các ngón tay, ngón chân, lưng, thân mình tái đi tái lại nhiều lần. Trung bình 2-3 tháng sẽ có 1 đợt sưng phù, không có yếu tố khởi phát, tình trạng phù không cố định vị trí, không ngứa, không ban đỏ dạng mày đay, cảm giác cứng và đau rát nhẹ ở nơi phù, mỗi đợt phù kéo dài 1 ngày là hết triệu chứng mà không cần điều trị.

Cách 4 tháng, người bệnh bắt đầu có cơn đau bụng đầu tiên, đau âm ỉ vùng bụng quanh rốn, đau không lan, đau kèm buồn nôn và nôn khoảng 3-4 lần, người bệnh không sốt, tiêu tiểu bình thường, đến khám tại BV Nhi Đồng 2, không rõ chẩn đoán và điều trị, người nhà khai kết quả siêu âm bụng ghi nhân: phù nề, dày thành niêm mạc ruột. Triệu chứng đau bụng kéo dài 1 ngày thì hết. Sau đó, trung bình mỗi tháng, bệnh nhân có 1 cơn đau bụng với các triệu chứng tương tư, 3 đơt đau bụng sau, người bệnh ở nhà, không điều trị gì, sau 1 ngày thì hết, đến nay tổng cộng đã có 4 đợt đau bụng.

Khi khai thác tiền sử về các yếu tố thúc đẩy thì không ghi nhận rõ ràng, tuy nhiên người cha cho biết, trước mỗi lần đợt cấp khoảng 2,3 ngày, bé thường có tình trạng viêm mũi họng. Tuy nhiên có đợt cấp thì khôngm nhưng có nhận thấy bé trước đó bé có chơi đùa và chạy nhảy gắng sức nhiều.

Ngày 18/10/2022, bệnh nhân đến khám tại phòng khám Dị ứng – Miễn dịch lâm sàng, BV Đại học Y Dược TPHCM

• Tiền sử

Tiền sử bản thân: không có tiền sử dị ứng (thuốc, thức ăn), không ghi nhận mắc các bệnh lý dị ứng, tự miễn

Tiền sử gia đình: ba, cô ruột, bác ruột, ông nội có những đợt phù, đau bụng tương tự, đã nhập viện điều trị nhiều lần và đến nay vẫn chưa được chẩn đoán rõ ràng.

• Khám lâm sàng

Bệnh nhân tỉnh, tiếp xúc tốt, sinh hiệu ổn, chiều cao: 130 cm,           cân nặng: 20 ký

Tại thời điểm thăm khám không ghi nhận tình trạng phù, không có sang thương da trên bệnh nhân

Không ghi nhận bất thường ở các cơ quan

• Chẩn đoán sơ bộ

Theo dõi phù mạch di truyền

• Cận lâm sàng đề nghị

C4, định lượng C1inhibitor

→ Kết quả ghi nhận (ngày 25/10/2022):

C4: 3.08 mg/dL (15 – 45mg/dL) (giảm)

C1 inhibitor (C1-esterase inhibitor): 3.8 mg/dL (21 – 38 mg/dL) (giảm)

• Chẩn đoán xác định

Phù mạch di truyền

Bàn luận

Như đã trình bày, HAE là bệnh di truyền trội nhiễm sắc thể thường, có tính chất gia đình, tuy nhiên có 25% bệnh nhân xuất hiện đột biến mới de-novo, một số trường hợp có thể mang đột biến thể khảm sinh dục. [1, 9, 10]. Các nghiên cứu về sinh học phân tử đã cho thấy rằng, đột biến gen SERPING1 mã hóa C1-INH dẫn đến giảm nồng độ, chức năng C1-INH trong HAE loại 1 và 2. Trong HAE loại 3 với nồng độ và chức năng C1-INH bình thường có liên quan đến đột biến của các gen FXII, PLG, KNG1, ANGPT1, MYOF và HS3ST6. Đột biến gen mã hoá yếu tố XII (FXII) dẫn đến tăng sản xuất yếu tố XII được hoạt hóa thông qua plasmin. Đột biến gen mã hoá ANGPT1, dẫn đến làm giảm nồng độ angiopoietin 1, suy giảm khung xương các tế bào nội mô mạch máu, ảnh hưởng tính thấm thành mạch. Trong khi đó, đột biến gen mã hoá KNG1 kéo dài thời gian bán huỷ của bradykinin, tăng hoạt động của kinin này. Đột biến gen mã hóa plasminogen PLG dẫn đến tăng sản xuất bradykinin. Ngoài ra, các đột biến gen myoferlin MYOF, HS3ST6 cũng cho thấy sự liên quan đến sinh lý bệnh của HAE [1, 11]. Ở bệnh nhi của chúng tôi, bệnh có yếu tố di truyền rất rõ ràng, trong một gia đình đã phát hiện được 1 chuỗi các bệnh nhân HAE bao gồm người cha, 01 người cô ruột, 02 bà cô ruột của bệnh nhi đều có đầy đủ các triệu chứng của phù mạch di tryền và được chẩn đoán xác định mắc phù mạch di truyền ngay tại Đơn vị Dị ứng – Miễn dịch lâm sàng, Bệnh viện Đại học Y Dược TPHCM (sau thời điểm bệnh nhi được chẩn đoán).

Các yếu tố khởi phát đợt cấp trong HAE là rất đa dạng, được ghi nhận bao gồm [1, 12, 13]: Chấn thương (tai nạn hoặc liên quan đến các thủ thuật ngoại khoa, thủ thuật y khoa, thủ thuật nha khoa), sử dụng thuốc ngừa thai chứa estrogen, liệu pháp thay thế hormone, thuốc ức chế men chuyển, kinh nguyệt và một số yếu tố khác như stress, mệt mỏi, sốt, nhiễm trùng (COVID-19), thay đổi thời tiết. Trong khi đó, đối với trẻ em, y văn ghi nhận đa phần các đợt cấp xảy ra không có yếu tố khởi phát rõ ràng, trong đó, nhiễm trùng có vẻ là yếu tố khởi phát thường gặp nhất. Các yếu tố khởi phát khác liên quan đến các hoạt động thể chất mạnh gây chấn thương, hoặc các vấn đề về cảm xúc (stress) có thể xảy ra trong giai đoạn thơ ấu và tuổi thiếu niên [1]. Trong trường hợp bệnh nhi của chúng tôi, hoàn toàn phù hợp với y văn khi nhận thấy những đợt cấp bùng phát thường kèm theo trước đó là các hoạt động thể chất mạnh, các lần nhiễm trùng, nhiễm siêu vi khi khai thác tiền sử, thường trước mỗi đợt cấp HAE, bệnh nhi đa số đều có các đợt viêm mũi họng.

  Về tiền triệu và diễn biến các triệu chứng thì đặc điểm lâm sàng của bệnh nhi này hoàn toàn điển hình khi các triệu chứng đầu đời của HAE được ghi nhận sẽ xuất hiện trước 10 tuổi ở 50% bệnh nhân.  Các tiền triệu được mô tả gồm: tê bì, buồn nôn - nôn, triệu chứng giống cúm, sốt nhẹ, Triệu chứng bất thường đường tiêu hóa nổi bật gồm khó tiêu, đau bụng, đi ngoài phân lỏng.  Dấu hiệu phù mạch là sưng tấy không đối xứng và đau nhẹ ở vùng mặt, môi và/hoặc lưỡi, có thể xảy ra ở mu bàn tay, bàn chân hoặc bộ phận sinh dục. Bệnh nhi của chúng tôi, triệu chứng phù mạch các vùng da trên cơ thể là nổi bật, phù mạch này không đi kèm với mày đay hay ngứa, sau theo đó sẽ xuất hiện các đợt đau bụng cấp, buồn nôn và nôn, kéo dài từ 48 tiếng – 72 tiếng. Và tình trạng này không đáp ứng với các điều trị nội khoa thông thường khi chúng tôi khai thác được, nhiều đợt cấp của bệnh nhi tự giới hạn dù được điều trị với thuốc hoặc không. Bện cạnh đó, triệu chứng phù thanh quản gây đau, có thể gây tử vong do nghẹt thở là thường gặp và có hơn 50% bệnh nhân báo cáo ít nhất một lần xuất hiện phù thanh quản ở một số đợt cấp trong đời nhưng không gặp ở bệnh nhi này. Một điều cần lưu ý rằng khi có biểu hiện ở đường tiêu hóa thường là gợi ý của sự tắc nghẽn đường tiêu hóa, bao gồm đau bụng, buồn nôn, nôn, chướng bụng, mất nước, tiêu chảy hoặc táo bón. Hầu hết các đợt đau bụng không kèm sốt, dấu phúc mạc, hoặc tăng bạch cầu [14, 15]. Đợt cấp biểu hiện ở đường tiêu hóa có thể giống bệnh cảnh của đau bụng cấp ngoại khoa, dẫn đến các trường hợp có chỉ định phẫu thuật hoặc mở bụng thăm dò không cần thiết.

Về cận lâm sàng, trên một bệnh nhân HAE sẽ có thể cho các kết quả sau; nồng độ C4 thường giảm với độ đặc hiệu 85%, độ nhạy khoảng 81%, nồng độ C1-INH sẽ giảm với HAE loại 1 (ở người lớn bình thường 16-40 mg/dl) và HAE loại 2 thì bình thường. Bệnh nhân của chúng tôi thỏa mãn đầy đủ các tiêu chuẩn về cận lâm sàng khi kết quả xét nghiệm cho thấy nồng độ C4 giảm (C4: 3.08 mg/dL) và nồng độ C1-INH giảm (C1-INH: 3.8 mg/dL). Riêng với xét nghiệm giải trình tự gen SERPING 1 được khuyến cáo thực hiện cho trẻ em thì chúng tôi chưa thực hiện vì một số điều kiện chưa cho phép.

Bệnh HAE loại 1 và 2 là bệnh di truyền gen trội trên NST thường, hiếm gặp. Vì có tính chất gia đình nên các thành viên gồm ông bà, bố mẹ, chị em, con, cháu nội ngoại thuộc trực hệ của bệnh nhân HAE nên được làm xét nghiệm để sàng lọc bệnh gồm các xét nghiệm C4, nồng độ và chức năng C1-INH. Con của người bệnh HAE ½, có 50% nguy cơ mắc bệnh cho nên trẻ sơ sinh có tiền sử gia đình nên được theo dõi kỹ cho đến khi chẩn đoán loại trừ bệnh HAE. Và có thể nói, với trường hợp bệnh nhi này là người đầu tiên được chẩn đoán HAE tại Đơn vị, mà từ đó với các dữ liệu thu thập được đã định hướng cho chúng tôi tiến hành thăm khám, khảo sát tiếp tục các thành viên còn lại để từ đó chẩn đoán xác định được chuỗi 5 bệnh nhân HAE trong cùng một gia đình.

Phù mạch di truyền tuy hiếm nhưng sẽ mang lại nhiều gánh nặng bệnh tật cho người mắc thậm chí đe dọa tính mạng và tử vong nếu không được chẩn đoán, điều trị đúng và kịp thời. Việc nhận biết HAE trên lâm sàng đôi khi là khó vì các triệu chứng của HAE thường là không đặc hiệu, biểu hiện rời rạc ở mỗi cơ quan và không nhiều lúc không theo một kiểu hình đặc trưng. Vì vậy, chẩn đoán xác định HAE dựa vào lâm sàng và xét nghiệm theo các tiêu chuẩn sau thật sự là cần thiết bao gồm (1) Có tiền sử gia đình; (2) Triệu chứng xuất hiện trong thời thơ ấu/thời niên thiếu; (3) Triệu chứng đau bụng tái diễn; (4) Xuất hiện phù nề đường hô hấp trên; (5) Không đáp ứng với thuốc kháng histamine, glucocorticoid, omalizumab, hoặc epinephrine; (6) Có sự hiện diện của các dấu hiệu hoặc triệu chứng trước khi phù nề; (7) Không có sự xuất hiện của mày đay và cuối cùng là các bệnh nhân nghi ngờ HAE 1/2 nên làm xét nghiệm định lượng C4, nồng độ C1-INH và chức năng C1-INH [16]. Với cách tiếp cận đầy đủ như vậy, người mắc HAE sẽ không bị bỏ sót và một khi người bệnh được chẩn đoán xác định thì sẽ nhận được sự quản lý toàn diện của các bác sĩ, chuyên viên y tế nhằm mang lại một cuộc sống với chất lượng tốt nhất.

Tài liệu tham khảo

1. Maurer M, Magerl M, Betschel S, Aberer W, Ansotegui IJ, Aygören-Pürsün E, et al. The International Wao/Eaaci Guideline for the Management of Hereditary Angioedema–the 2021 Revision and Update. World Allergy Organization Journal. 2022. 15(3):100627. doi:10.1111/all.15214.
2. Bork K, Meng G, Staubach P, Hardt J. Hereditary Angioedema: New Findings Concerning Symptoms, Affected Organs, and Course. The American journal of medicine. 2006. 119(3):267-274. doi:10.1016/j.amjmed.2005.09.064.
3. Zuraw BL, Christiansen SC. Pathophysiology of Hereditary Angioedema. Am J Rhinol Allergy. 2011. 25(6):373-378. doi:10.2500/ajra.2011.25.3661.
4. Donaldson VH, Evans RR. A Biochemical Abnormality in Hereditary Angioneurotic Edema: Absence of Serum Inhibitor of C′ 1-Esterase. The American journal of medicine. 1963. 35(1):37-44. doi:10.1016/0002-9343(63)90162-1.
5. Rosen FS, Charache P, Pensky J, Donaldson V. Hereditary Angioneurotic Edema: Two Genetic Variants. Science. 1965. 148(3672):957-958. doi:10.1126/science.148.3672.957.
6. Australian Society of Clinical Immunology and Allergy. Hereditary Angioedema (Hae) Position Paper (2022) [cited 2022 Oct 1st 2022]. Available from: https://www.allergy.org.au/images/docs/ASCIA_HP_Position_Paper_HAE_2022_Updated_Nov.pdf.
7. Buyantseva LV, Sardana N, Craig TJ. Update on Treatment of Hereditary Angioedema. Asian Pacific Journal of Allergy and Immunology. 2012. 30(2):89.
8. Gompels M, Lock R, Abinun M, Bethune C, Davies G, Grattan C, et al. C1 Inhibitor Deficiency: Consensus Document. Clinical & Experimental Immunology. 2005. 139(3):379-394. doi:10.1111/j.1365-2249.2005.02726.x.
9. Betschel S, Badiou J, Binkley K, Borici-Mazi R, Hébert J, Kanani A, et al. The International/Canadian Hereditary Angioedema Guideline. Allergy, Asthma & Clinical Immunology. 2019. 15(1):1-29. doi:10.1186/s13223-019-0376-8.
10. Proper SP, Lavery WJ, Bernstein JA. Definition and Classification of Hereditary Angioedema. Allergy Asthma Proc. 2020. 41(Suppl 1):S03-s07. doi:10.2500/aap.2020.41.200040
11. Banday AZ, Kaur A, Jindal AK, Rawat A, Singh S. An Update on the Genetics and Pathogenesis of Hereditary Angioedema. Genes Dis. 2020. 7(1):75-83. doi:10.1016/j.gendis.2019.07.002.
12. Zotter Z, Csuka D, Szabó E, Czaller I, Nébenführer Z, Temesszentandrási G, et al. The Influence of Trigger Factors on Hereditary Angioedema Due to C1-Inhibitor Deficiency. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2014. 9(1):44. doi:10.1186/1750-1172-9-44.
13. Belbézier A, Arnaud M, Boccon-Gibod I, Pelletier F, McAvoy C, Gobert D, et al. Covid-19 as a Trigger of Acute Attacks in People with Hereditary Angioedema. Clinical & Experimental Allergy. 2021. 51(7):947-950. doi:10.1111/cea.13870.
14. Prada AE, Zahedi K, Davis AE, 3rd. Regulation of C1 Inhibitor Synthesis. Immunobiology. 1998. 199(2):377-388. doi:10.1016/s0171-2985(98)80042-9.
15. Ohsawa I, Nagamachi S, Suzuki H, Honda D, Sato N, Ohi H, et al. Leukocytosis and High Hematocrit Levels During Abdominal Attacks of Hereditary Angioedema. BMC Gastroenterol. 2013. 13:123. doi:10.1186/1471-230x-13-123.
16. Maurer M, Magerl M, Betschel S, Aberer W, Ansotegui IJ, Aygoren-Pursun E, et al. The International Wao/Eaaci Guideline for the Management of Hereditary Angioedema-the 2021 Revision and Update. Allergy. 2022. 77(7):1961-1990. doi:10.1111/all.15214.

Tài liệu này được hỗ trợ bởi Takeda